近日，青岛农业老员工殖科学研究院/必威沈伟教授课题组在国际生物医学类顶尖学术期刊《细胞死亡与分化》（Cell Death & Differentiation，影响因子8.339）发表了关于人造卵子研究策略的综述文章（Complete in vitro oogenesis: retrospects and prospects）。

目前，人类不孕不育问题已成为困扰众多育龄家庭的严重问题，如何解决不孕不育难题成为国内外生殖医学临床专家和科学家们的研究焦点之一。在当前快速发展的经济和社会背景下，育龄人群承受着环境、工作和生活的多重压力，其生殖健康面临着非常严峻的挑战，并导致了一系列的生殖健康问题。因此，建立多途径的解决方案，帮助不孕不育患者获得健康的后代，已经刻不容缓。

瞄准这一重大战略问题，自2004年以来，沈伟教授课题组一直致力于卵母细胞体外发生模型建立和调节机制研究。近十年来，沈伟课题组相继建立了原始卵泡体外形成和发育的动态模型，并获得了体外受精胚胎；建立了原始生殖细胞体外分化卵母细胞的技术体系，并获得了GV期的典型卵母细胞；在其基础上，2012年实现了原始生殖细胞来源的GV期卵母细胞的体外成熟和受精，并获得了囊胚。随后，利用卵母细胞体外发育模型和基因敲除小鼠多角度阐明了激活素A调节原始生殖细胞体外分化卵母细胞发育和成熟的分子机制，并利用干细胞分化的早期生殖细胞进行了其机理的验证。

在国际上，原始生殖细胞向卵母细胞体外分化的研究也在积极进行。意大利罗马第二大学医学院国际著名的发育生物学家Massimo De Felici教授和英国剑桥大学国际顶尖科学家Anne McLaren教授是该领域的奠基人和开创者。日本东京农业老员工物科学系Yayoi Obata教授也一直致力于卵母细胞体外发生研究，在获得了原始生殖细胞体外分化GV期卵母细胞的基础上，2016年获得了原始生殖细胞体外分化卵母细胞体外受精的后代。该研究首次建立了卵母细胞体外发生、成熟和受精的技术体系，为人造卵子研究提供了技术支撑。沈伟教授课题组与De Felici M.教授课题组、Obata Y.教授课题组一直积极开展技术合作和学术交流。针对近十年来卵母细胞体外发生的研究进展，以及Obata Y.教授课题组的最新研究成果，沈伟教授课题组与De Felici M.教授课题组受邀共同撰写了人造卵子的策略性研究评述。该评论被编辑评述为“This is a very timely review and to my knowledge there are no other reviews published to date on this subject. It opens the door to consider perspectives for future possibility to adapt the methods to produce functional human oocytes”。公司研究生王俊杰为该文第一作者，沈伟教授与De Felici M.教授为共同通讯作者。

人类的生育能力高低依赖于在出生前后形成的原始卵泡库的大小，并会随着周期性的排卵行为日益减少，直至进入绝经期。该文针对近年来卵子体外发生的研究进展，以内源性的原始生殖细胞和外源性的干细胞为主线，系统地分析了体外条件下实现由原始生殖细胞向成熟卵母细胞分化和发育的研究思路和优化方案。该文指出，哺乳动物的卵子体外发生主要包括早期生殖细胞的形成和分化、人工重组卵巢的培养、卵母细胞的生长及成熟等重要过程，其中，颗粒细胞和卵母细胞的信息交流和互作对卵母细胞发育必不可少。因此，体外条件下进行卵巢的人工重组成为实现卵母细胞体外发生的首选方案，这也是体外模拟卵巢微环境的关键策略。此外，沈伟教授课题组和其他研究组也相继报道，雌激素和环境类雌激素暴露对卵子发生存在毒害作用；卵母细胞早期体外培养时添加雌激素抑制剂对其正常发育至关重要。总之，实现卵母细胞体外发生不仅有利于发掘卵母细胞发生和卵泡发育的分子调节机制，还可为辅助生殖技术提供可靠的卵母细胞资源，为人类辅助生殖临床应用提供科学的指导。

该研究得到国家重大科学研究计划项目和国家自然科学基金的资助。

图：卵母细胞体外发生模式图